納他霉素的特性及應用-元泰寶

在乳制品、肉制品、果汁飲料等食品工業中，霉菌、酵母等絲狀真菌的污染和增殖給食品的生產和保藏帶來危害，特別是當食品污染真菌后（如黃曲霉、寄生曲霉、儲曲霉等）產生的真菌毒素（如黃曲霉素、儲曲霉素、青霉酸等），具有強烈的致癌、致畸、致震顫、致出血、致皮炎等致病性，對人類的健康造成極大的傷害。因此，食品原料的收獲、存放以及食品加工、保藏中防治真菌污染，在20世紀80年代初即引起了全世界的重視。

為了延長食品保藏期和防止食品被真菌污染，人們在食品加工過程中需要添加防腐劑。隨著人們對化學合成食品防腐劑安全性認識的提高，低毒、高效、廣譜以及經濟實用的生物食品防腐劑的研究和開發，愈來愈受到人們的重視，納他霉素進入了人們的視野。

中文名：納他霉素；那他霉素；游霉素

CAS號：7681-93-8

英文名：Pimaricin;Natamycin

分子式：C33H47NO13

1. 納他霉素發現史

1955年，Struyk等人從南非Natal州附近的土壤中分離到納塔爾鏈霉菌，并從中分離出一種新的抗真菌化合物。1957年，Struyk等稱這種新的抗真菌藥物為匹馬菌素；1959年，Burns等人在美國的田納西州Chattanooga的土壤中分離得到了恰塔努加鏈霉菌，并從其培養物中分離出田納西菌素（Temecetin）。在同一時期，從褐黃孢鏈霉菌中也分離得到了化合物A-5283。此后的研究證明，匹馬菌素、田納西菌素和A-5283是同一種物質。60年代末，這三種名稱被世界衛生組織統一命名為納他霉素。我國早期曾譯為游霉素。

 

2. 納他霉素簡介

納他霉素也稱游霉素，英文名稱為natamycin/pimaricin/tenecetin，屬于多烯大環內酯類抗生素，是納塔爾鏈霉菌、恰塔努加鏈霉菌或褐黃孢鏈霉菌等微生物的次級代謝產物，從發酵液中提取純化后獲得。納他霉素是一種高效、低毒的具有抑制霉菌、酵母及某些原生動物及某些藻類生長的功能，可以用于醫療、食品、飼料、糧儲防霉，特別是在食品原料保鮮、食品防腐等方面具有良好的使用效果。

1976年FAO/WHO專家委員會對納他霉素進行了評價，編號為WHO報告系列559號、FAO報告營養系列1號。1982年6月，美國FDA正式批準納他霉素可以用作食品防腐劑。1996年，中國食品添加劑標準化學技術委員會正式批準納他霉素可作為食品防腐劑。FAO/WHO聯合食品添加劑專家委員會規定了人體可無條件接受每天攝入每公斤體重0.3mg的納他霉素。JECFA/EC也授權通過批準。人體通常攝入量遠遠低于安全量以下，即使消費量很大的奶酪和香腸也如此。1997年3月FAO/WHO羅馬食品添加劑專門委員會批準納他霉素使用于乳酪制品，美國食品與藥品監督管理局（FDA）于2001年3月份頒布法令解除了在食品尤其是乳酪中限制使用納他霉素的規定。該產品在歐洲已經有35年的使用歷史。

現在在國際市場上還有多家公司在生產銷售該產品作為人類用藥，例如，5％納他霉素無菌溶液是世界上用于治療角膜真菌炎癥的首選抗生素，其商品名為NATACYN或PIMAFUCIN等。

3. 納他霉素的理化性質

3.1 分子結構

納他霉素的CAS代碼為7681-93-8，分子式為C33H47NO13，分子量為665.75，化學名稱（IUPAC）為22-(3-amino-3，6-dideoxy-β-D-manno pyranosyl-oxy)-1, 3, 26-trihydroxy-12-methyl-10-oxo-6，11, 28-trioxatricyclo[22.3.1.05，7]octacosa-8, 14, 16, 18, 20-pentaene-25-carboxylic acid。

納他霉素屬于多烯大環內酯類抗生素，含有四個相聯的共軛烯鍵，主要化學結構是由25個碳原子構成的內酯環，內酯環C-15位置上以糖苷鍵連接著一個碳霉糖，即氨基二脫氧甘露糖。納他霉素的紫外最大吸收波長位丁290，304，318nm處。

納他霉素是近白色至奶油黃色結晶粉末，幾乎無臭無味，可含3分子的結晶水，熔點為280℃（分解），120℃下1小時可完全失活。

3.2溶解性

由于含有四個相連的雙鍵結構，決定了納他霉素幾乎不溶于水，在水中的溶解度僅為52ug/mL。納他霉素也幾乎不溶于高級醇、醚、酯、二氧六環、環己醇及芳香族或脂肪族碳氫化合物。微溶于甲醇，溶于冰醋酸、二甲苯亞砜、二甲基甲酰胺、甘油、丙二醇。

與內酯環相連的三個羥基決定了納他霉素在大部分碳氫化合物中極低的溶解度。另外，在C-9和C-13位置上的縮酮結構也解釋了納他霉素的不溶解性。而納他霉素在二甲亞砜和二甲基甲酰胺中的高溶解性則歸因于溶質-溶劑之間的強相互作用。紅外研究表明在羥基、羧基、氨基之間存在著分子間氫鍵。

分子中有一個堿性基團和一個酸性基團，因此納他霉素是一種兩性物質，等電點為pH6.5。當pH值低于3或高于9時，可明顯增加其溶解度。納他霉素對氧化劑和紫外線較為敏感。1%w/v冰醋酸溶液的比旋度介于+250°至+295°之間。

3.3穩定性

結晶形式的納他霉素在室溫、避光條件下十分穩定，且能耐受短暫的高溫（100℃，1-3h），但其環狀結構能水解使其活性有所喪失，在50℃以上，24h后活性的衰減有明顯的升高。在氯化鈉、檸檬酸及蔗糖制劑中穩定性會有所降低。

300～350nm紫外線會使納他霉素迅速失活，紫外線破壞四烯結構，進而使納他霉素失去生物活性。但是光降解并不改變納他霉素在最大吸收波長279，290，304，318nm處的紫外吸收值。

納他霉素的水溶液在室溫下穩定且活性最強。100℃條件下其水溶液也能穩定1-3小時（中性溶液約為3小時，酸性溶液約為1小時）。納他霉素在pH值3-9中具有活性，在pH值5-7范圍內活性最強。即使pH低于3或高于9，其活性損失也不會超過30％。納他霉素是內酯結構，在堿性條件下，可皂化降解。在強酸存在的條件下，納他霉素可水解失去碳霉糖，并從四烯變為五烯結構，并引起納他霉素完全降解。

納他霉素溶液和懸浮液易氧化失活。高溫可加速失活，當溫度高于37℃時，在化學氧化劑的存在下，失活速度明顯加快。能引起納他霉素失活的氧化劑主要有過氧化物、高氯化物、高錳酸鹽、碘、溴、亞硫酸鹽和酸酐等。與紫外失活不同的是化學氧化失活將引起在最大吸收波長279nm、290nm、304nm、318nm處的紫外吸收值大幅度降低。與溫度影響類似，過低或過高的pH值也加速納他霉素的氧化失活?？寡鮿┤缛~綠素、抗壞血酸等可降低氧化失活的速度。

納他霉素在強鹽酸作用下瞬間顯示藍色，自身形成陽離子。滴加一滴濃磷酸，顏色馬上變綠，幾分鐘后，會變成淺紅色。

納他霉素的活性受pH、溫度、光照強度和氧化劑及重金屬（如是鐵、鎳、鉛、汞等）的影響，所以產品應避免與氧化物等接觸，同時應存放在深色的玻璃、塑料和不銹鋼容器中。

4. 作用機理及抑菌作用

作用機理是與真菌的麥角甾醇以及其他甾醇基團結合，阻遏麥角甾醇生物合成，從而使細胞膜畸變，最終導致滲漏，引起細胞死亡。在焙烤食品用納他霉素對面團進行表面處理，有明顯的延長保質期作用。由丁細菌的細胞膜缺乏麥角固醇，所以對納他霉素很不敏感，已知納他霉素對細菌的MIC（最小抑菌濃度）很高（大于10，000ug/mL）。實驗結果表明，絕大多數霉菌在0.5-6ppm的納他霉素濃度下就被抑制，極個別的菌種在10~25ppm的濃度下被抑制，多數酵母在10-50ppm的濃度下被抑制。

納他霉素對真菌的抑菌作用極強，大多數霉菌在質量濃度為(0.5～6.0)×10-3g/L的納他霉素抑制，極個別的霉菌在質量濃度為(1.0～2.5)×10-2g/L的納他霉素濃度下抑制；大多數酵母菌在納他霉素質量濃度為（1.0~5.0）×10-3g/L時被抑制。

5. 安全性

一般認為納他霉素很難被消化吸收，因為它難溶于水和油脂，大部分攝入的納他霉素會隨糞便排出。經衛生學調查和皮膚斑點試驗，表明納他霉素無過敏性反應。經降解處理后的納他霉素在急性毒理和短期毒性試驗中均無對動物的損害。

急性毒性試驗表明，口服給藥方式下，小鼠和豚鼠的LD50分別為1.5g/kg和0.45g/kg。1966年，Levinskas等測定了鼠和兔子的LD50分別為2.7-4.7g/kg和1.4g/kg，同時Levinskas用鼠和狗進行了慢性毒性實驗，實驗結果表明，在飼料中添加0.2％的納他霉素飼喂二年，小鼠沒有明顯的不良反應；在1％的濃度下觀察，僅有輕微的采食量減少和輕微的生長減慢，對生殖沒有影響。世界衛生組織（WHO）和世界糧農組織（FAO）規定了納他霉素的最高日吸收量（ADI）為0.30mg/kg。由于WHO規定納他霉素的使用量為20ppm，因此只有約0.002mg/kg納他霉素被消費者食用，遠遠低于規定ADI值的1％。

1977年，De Boer和Stolk Horsthuis研究了真菌對納他霉素形成抗性的可能性，他們在連續數年使用納他霉素的乳酪倉庫中沒有發現真菌形成抗性的證據；經過人為誘導，也沒有發現真菌對納他霉素形成抗性。納他霉素的強抑菌活性和穩定性是真菌不對之產生抗性的原因。

6. 納他霉素的應用

  納他霉素是一種天然、廣譜、高效安全的酵母菌及霉菌等絲狀真菌抑制劑，它不僅能夠抑制真菌，還能防止真菌毒素的產生。納他霉素對人體無害，很難被人體消化道吸收，而且微生物很難對其產生抗性，同時因為其溶解度很低等特點，通常用于食品的表面防腐、生物防腐劑，由于納他霉素對細菌沒有抑制作用，因此它不影響酸奶、奶酪、生火腿、干香腸的自然成熟過程。

6.1應用特點

與其它常用的化學防腐劑如山梨酸鉀相比，納他霉素具有以下顯著的優勢：

6.1.1 無色無味

納他霉素是白色、無味且溶解性低的結晶性粉術。它對產品的口感特性無任何影響，當應用于食品表面時，只停留在表面上，抑制容易生長在表面的霉菌和酵母。

6.1.2適用范圍廣

納他霉素和常用的山梨酸鉀等防腐劑相比，在pH3~9中具有活性，其適用pH范圍更寬。

6.1.3 使用劑量低

真菌對納他霉素極為敏感，使用微量即可起到作用。

6.1.4 專一性好

由于納他霉素對細菌沒有作用，可直接添加到酸奶等發酵制品中，只抑制其中的霉菌和酵母菌，卻不作用于酸奶中的細菌（如乳酸菌、雙歧桿菌等）。納他霉素可以抑制真菌毒素的產生，而其它的防腐劑則不具有這些功能。

6.2在食品方面的應用

6.2.1乳酪

納他霉素可防止乳酪在成熟時發霉，以限制霉菌毒素的形成。因它很難透入乳酪，只停留在乳酪表面，所以在控制乳酪表面霉菌生長很有優勢，而且不影響乳酪的成熟過程。具體的應用方法有三種：① 0.05%-0.28%納他霉素噴于乳酪制品的表面；②把鹽漬后的乳酪在0.05%-0.28%濃度懸浮液中浸泡2-4min；③把 0.05%納他霉素加到覆蓋乳酪的涂層中。

6.2.2廣式月餅

月餅營養豐富，餅皮餅餡以及咸蛋黃都常會發生霉變。納他霉素對月餅有良好的防霉效果。 使用時一般采用噴灑法: 將納他霉素產品配制成0.02%-0.04%的懸浮液，月餅烘烤后冷卻至常溫時，將 Natamycin的懸浮液噴涂在月餅的表面四周及底部，即可完成外部防霉。生咸蛋黃入爐烤至七八成熟，取出冷卻后浸泡于Natamycin懸浮液中約2 min，即可防止蛋黃餡的霉變。

6.2.3面包糕點

將100~500ppm納他霉素溶液噴在烘焙食品如蛋糕、白面包、酥餅的表面，或將納他霉素噴灑在未烘烤的生面團表面，其防霉保鮮效果是非常理想，對產品的口感不產生任何影響。

6.2.4肉制品

采用浸泡或噴灑肉類食品的方法，使用4mg/cm2 納他霉素時即可達到安全而又有效的防霉目的。以0.05%- 0.2% (w/v)濃度的納他霉素懸浮液浸泡腸衣，或用來浸泡或噴灑已經填好餡料的香腸表面，都可有效地防止香腸表面長霉?？救?、烤鴨等烤制品、魚干制品，亦可通過噴灑 0.05%-0.1% (w/v) 濃度納他霉素懸浮液，延長產品的貨架期。

6.2.5 沙拉醬

沙拉醬是一種高脂肪食品，每年入夏以后品常有霉變發生。文獻報道沙拉醬中加入10ppm納他霉素，試驗期間未發現變質現象，微生物數量無顯著變化。沙拉醬與乳酪相似，脂肪含量較高，試驗說明納他霉素對高脂肪食品抑菌效果確切。

6.2.6醬油

在室溫較高的夏季，在醬油中添加 15ppm的納他霉素，可有效抑制酵母菌的生長與繁殖，防止白花的出現。將納他霉素和乳酸鏈球菌素結合起來應用于醬油防霉，可以更有效的抑菌，并降低抑菌濃度。

6.2.7飲料

由于各種果汁中含糖量、有機酸的含量均較高，很適合酵母菌的生長繁殖，引起果汁的腐敗變質。使用納他霉素可以增加非酒精飲料的貯存穩定性。葡萄汁應用20ppm的納他霉素即可防止因酵母的污染而導致的果汁發酵，添加100 ppm可完全終止發酵活性。橙汁由于在自然條件下受到真菌的污染，橙汁一般放置一周便會變壞，加入納他霉素后，即使其劑量低至1.25ppm，存放在2-4℃下，保質期可長達8周。納他霉素的抑菌效果與存放溫度有一定的關系，10℃存放的濃縮橙汁，10ppm即可抑制其中的酵母生長；存放在室溫下，則需 20ppm納他霉素才有抑菌作用。 蘋果汁30ppm的納他霉素，其防止蘋果汁發酵的時間可長達6周之久，且果汁的原有風味絕無改變。番茄汁70mg/kg濃度的納他霉素對番茄汁有很好的防霉保鮮效果。

6.2.8水果保鮮

用納他霉素的懸浮液浸泡蘋果、梨、李子、桔子、草莓、櫻桃、栗子等可有效防止水果變壞。

6.2.9其他

在年糕和饅頭中的使用，可防止霉變，有效地延長貨架期。在食醋等調味品中，使用的納他霉素，可防止霉菌和酵母菌引起的變質。在啤酒、葡萄酒中，2.5mg/kg的納他霉素可使保質期大大延長。此外,在酸奶中添加5-10ppm的納他霉素，可以使產品的貨架期延長4周以上。

6.3其它用途

6.3.1醫藥方面的應用

  納他霉素被用于治療真菌感染，包括假絲酵母、曲霉菌、鐮刀霉等，也被用作眼藥水或者口腔藥劑中，在這些應用中，人體對納他霉素的吸收較少?？诜r，基本沒有從胃腸道被吸收，因此使它不適用為系統傳染的藥物。納他霉素在眼藥水中也有應用，其5%的納他霉素含量適用于治療微生物引起的真菌性瞼炎、結膜炎和角膜炎，包括腐皮鐮刀菌角膜炎。

6.3.2 飼料行業中的應用

用0.00055-0.0011%的納他霉素與動物飼料混在一起可有效地防止飼料發霉，減少動物疾病的發生。美國食品與藥品監督管理局（FDA）已經批準了納他霉素用于小雞飼料的防霉。

7．使用方法

FDA推薦用含納他霉素200-300mg/kg的水溶液或噴霧于干酪切面或乳酪、肉制品、肉湯、西式火腿、廣式月餅、糕點表面、果汁原漿、易發霉食品、加工器皿表面等，也可以用200-300mg/kg混懸液噴霧或浸泡，可有效地抑制酵母菌、真菌的生長。FDA規定納他霉素在食物中的殘留量應小于10mg/kg。

中國國標GB2760規定的該產品應用范圍、最大用量及使用方法如下表：

產品	成分	應用范圍	最大用量（g/kg）	備  注
納他霉素	納他霉素	干酪和再制干酪及其類似品（01.06）	0.3	表面使用，殘留量<10mg/Kg
		糕點（07.02）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		醬鹵肉制品類（08.03.01）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		熏、燒、烤肉類（08.03.02）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		油炸肉類（08.03.03）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		西式火腿（熏烤、煙熏、蒸煮火腿）類（08.03.04）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		肉灌腸類（08.03.05）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		發酵肉制品類（08.03.06）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		蛋黃醬、沙拉醬（12.10.02.01）	0.02	殘留量≤10mg/kg
		果蔬汁（漿）（14.02.01）	0.3	表面使用,混懸液噴霧或 浸泡,殘留量<10mg/kg
		發酵酒（15.03）	0.01g/L